Relazione della Dott.ssa Silvia Carloni, Premio per il Miglior Poster presentato al XIV Congresso Nazionale SITOX

NEURODEGENERAZIONE DOPO IPOSSIA-ISCHEMIA DURANTE LO SVILUPPO CEREBRALE: EFFETTI NEUROPROTETTIVI DELLA SIMVASTATINA
S. Carloni, M. Cimino, W. Balduini
Istituto di Farmacologia e Farmacognosia, Università degli Studi di Urbino “Carlo Bo”, Via S. Chiara 27, Urbino (PU). Tel 0722303520, Fax 0722303521, Email: walter.balduini@uniurb.it

L’ipossia-ischemia perinatale è un’importante causa di danno cerebrale che determina la morte o alterazioni neurologiche permanenti nei neonati. Attualmente non esistono terapie disponibili per questa condizione che colpisce circa 1 su 4000 neonati a termine. Nel nostro laboratorio abbiamo messo a punto un modello di ipossia-ischemia neonatale e da diversi anni ci stiamo occupando della caratterizzazione dei meccanismi responsabili della neurodegenerazione indotta dall’ischemia durante lo sviluppo e dello studio di potenziali agenti neuroprotettivi. In recenti lavori, utilizzando questo modello abbiamo dimostrato che la simvastatina, una statina liposolubile che attraversa la barriera emato-encefalica, riduce gli effetti comportamentali a lungo termine ed il danno istologico indotto dall’ischemia (20 mg/kg, 7 giorni di pre-trattamento) [1]; tuttavia l’effetto neuroprotettivo veniva osservato solamente in seguito a somministrazione profilattica del farmaco [2]. Nel lavoro presentato al XIV Congresso Nazionale SITOX sono stati riportati i risultati di recenti esperimenti indirizzati a valutare la dose-dipendenza dell’effetto neuroprotettivo della simvastatina, se trattamenti più brevi di quello utilizzato negli esperimenti precedenti o una singola somministrazione del farmaco fossero efficaci e il possibile meccanismo d’azione.
L’efficacia del trattamento è stata determinata quando gli animali avevano raggiunto l’età adulta, mediante valutazione dell’asimmetria comportamentale (T-maze) e delle capacità cognitive (Morris maze) seguite dall’analisi istologica dopo il sacrificio dell’animale. I risultati di questi esperimenti hanno evidenziato che l’effetto neuroprotettivo della simvastatina è osservabile sia dopo un trattamento per tre giorni che dopo una singola somministrazione del farmaco alla dose di 20 mg/kg. Un effetto neuroprotettivo è stato osservato anche con un trattamento ripetuto per sette giorni - equivalente a quello utilizzato negli esperimenti già pubblicati 1,2 - con dosi di 10 o 5 mg/kg.
In un’altra serie di esperimenti abbiamo studiato i possibili meccanismi dell’effetto neuroprotettivo della simvastatina. L’attivazione della caspasi-3, considerata come uno degli stadi finali del processo apoptotico, risultava ridotta dopo trattamento con simvastatina ed era concomitante ad una ridotta scissione proteolitica della poly-(ADP-ribosio) polimerasi (PARP-1). Negli animali trattati con la simvastatina, inoltre, è stata osservata una significativa riduzione dell’attivazione della caspasi-1 e dell’espressione degli mRNA per l’IL-1B e ICAM-1.
Nell’insieme, questi risultati confermano l’effetto neuroprotettivo della simvastatina nell’ischemia perinatale ed indicano che l’effetto della statina può essere dovuto ad una riduzione della risposta infiammatoria con conseguente riduzione del numero di cellule che vanno incontro a morte apoptotica. La possibilità di poter utilizzare anche una singola somministrazione del farmaco potrebbe ridurre significativamente il rischio associato al suo uso in un periodo particolarmente delicato come lo sviluppo. Naturalmente, devono essere eseguiti ulteriori esperimenti in questo contesto per definire con maggiore certezza il bilancio beneficio-rischio e rimane ancora da verificare se l’effetto neuroprotettivo sia peculiare per la simvastatina o sia una caratteristica di tutti i farmaci appartenenti alla classe delle statine.

1) Balduini et al., Stroke 32: 2185-2191, 2001
2) Balduini et al., Stroke 34: 2007-2012, 2003