Emma DI CONSIGLIO (1), Giovanna DE ANGELIS (1), Walter ADRIANI (2), Giovanni LAVIOLA (2), Elsa TRAINA (3) , Maria GUARINO (3), Alessia NATOLI (3) , Emanuela TESTAI (1)
1) Dipartimento Ambiente e Connessa Prevenzione Primaria, 2) Dipartimento Biologia Cellulare e Neuroscienze, 3 Dipartimento del Farmaco- Istituto Superiore di Sanità- Roma-Italia. E-mail: emmadc@iss.it

Il metilfenidato (MPH), commercialmente noto con il nome di Ritalin®, appartiene al gruppo dei farmaci stimolanti del sistema nervoso centrale ed è la terapia di elezione per il trattamento di bambini (oltre i 6 anni), di adolescenti e adulti con disturbi dell’attenzione con o senza iperattività (ADHD, acronimo per l’inglese Attention Deficit Hyperactivity Disorder). La sua commercializzazione venne sospesa in Italia nel 1989, su iniziativa della azienda che lo produceva. Nonostante la difficoltà della diagnosi questo disturbo sembra avere una elevata incidenza: infatti circa 1-3% della popolazione infantile italiana attualmente sarebbe affetta da ADHD. La Commissione Unica del Farmaco ha invitato perciò la ditta attualmente titolare del Ritalin® a presentare richiesta per la commercializzazione del farmaco anche in Italia (autorizzazione accettata nel febbraio 2005). Studi di farmacocinetica sull’uomo hanno evidenziato possibili effetti avversi dovuti al MPH, utilizzato in concomitanza con altri trattamenti farmacologici, per esempio con terapie anticoagulanti o antidepressive (i.e. uso di farmaci triciclici quali l’imipramina). Attualmente pochi studi sono disponibili in letteratura per spiegare il meccanismo d’azione di questi possibili effetti. In aggiunta sono generalmente trascurati i possibili effetti dovuti ad interazioni del MPH con altri composti, quali ad esempio quelli dovuti ad esposizione simultanea con contaminanti ambientali e/o con sostanze endogene, come gli ormoni steroidei. In questo ambito un ruolo chiave riveste l’identificazione di possibili interazioni su basi tossicocinetiche. L’inibizione e l’induzione a livello degli enzimi del metabolismo sono la principale causa di interazioni farmacologiche documentate. Tra i sistemi enzimatici più studiati responsabili del metabolismo degli xenobiotici il più importante rimane la famiglia del citocromo P450. Gli isoenzimi del P450 (CYPs) per le loro caratteristiche (ampio spettro di azione con sovrapposizione di substrati) possono competere tra loro, dando luogo a fenomeni di inibizione, possono essere inducibili e non ultimo nei bambini (popolazione target della terapia) rappresentano uno dei sistemi in continuo sviluppo. Lo scopo dello studio presentato nel poster è stato l’identificazione in ratti adolescenti di possibili effetti sulla modulazione delle attività dei CYPs, dovuti all’esposizione a dosi di MPH, corrispondenti alle dosi di trattamento consigliate nei bambini per l’azione farmacologica (1-3 mg/kg/d). In particolare gli effetti del MPH sono stati verificati sia in seguito ad un singolo trattamento acuto che in seguito a trattamento sub-acuto (dosi giornaliere ripetute per due settimane), che mimasse le reali modalità di somministrazione durante una terapia con il farmaco. I risultati ottenuti nel corso del nostro studio hanno indicato che il MPH è in grado di interferire con specifici CYP epatici, modulandone chiaramente le attività catalitiche con evidenti effetti finali di inibizione (come nel caso del CYP1A1/2) e di induzione (come nel caso di CYP appartenenti alle famiglie 2A, 2B, 2C e 3A). Tra le attività marker studiate particolare attenzione è da porre al metabolismo del testosterone (TST) ad opera dei CYPs. L’ analisi dei livelli dei metaboliti del TST ha mostrato che entrambi i tipi di trattamento con MPH sono in grado di raddoppiare la formazione della maggiorparte dei metaboliti. Come possibili conseguenze di una aumentata capacità catabolica del TST e quindi di una alterazione nell’omeostasi degli ormoni steroidei, sono stati valutati gli effetti su parametri riproduttivi maschili. I nostri dati mostrano che l’esposizione al farmaco produce lievi alterazioni nei parametri testicolari, provocando allo stesso tempo una diminuzione del 40% della concentrazione del TST testicolare. L’attività dell’enzima aromatasi, che converte il TST in estrogeni, è stata studiata per verificare l’eventuale compensazione ormonale: non sono state, tuttavia, evidenziate alterazioni nell’attività catalitica di questo enzima da parte del MPH. Questi risultati, seppur preliminari, suggeriscono come gli effetti di modulazione del MPH su specifiche attività catalitiche del P450, non solo devono essere considerati per un eventuale attività di squilibrio dell’omeostasi ormonale, ma risultino un elemento critico nella valutazione di possibili interazioni del farmaco dovute ad esposizioni contemporanee a diversi xenobiotici nella popolazione generale e in particolare nei bambini. Questi dati possono essere utili sia per identificare possibili effetti avversi dovuti a tali interazioni, che per effettuare possibili aggiustamenti nel dosaggio di altri farmaci durante terapie multifarmaco.