Relazione
della Dott.ssa Emma Di Consiglio, Premio per il Miglior
Poster al XIV Congresso Nazionale SITOX
ALTERAZIONE DEGLI ENZIMI DEL METABOLISMO
DEGLI XENOBIOTICI ED EFFETTI SU PARAMETRI SESSUALI IN RATTI MASCHI
ESPOSTI IN ETÀ ADOLESCENZIALE A METILFENIDATO.
Emma DI CONSIGLIO
(1), Giovanna DE ANGELIS (1), Walter ADRIANI (2), Giovanni
LAVIOLA (2), Elsa TRAINA (3) , Maria GUARINO (3), Alessia NATOLI
(3) , Emanuela TESTAI (1)
1) Dipartimento Ambiente e Connessa Prevenzione Primaria,
2) Dipartimento Biologia Cellulare e Neuroscienze, 3 Dipartimento
del Farmaco- Istituto Superiore di Sanità- Roma-Italia.
E-mail: emmadc@iss.it
Il metilfenidato (MPH),
commercialmente noto con il nome di Ritalin®, appartiene al
gruppo dei farmaci stimolanti del sistema nervoso centrale ed
è la terapia di elezione per il trattamento di bambini
(oltre i 6 anni), di adolescenti e adulti con disturbi dell’attenzione
con o senza iperattività (ADHD, acronimo per l’inglese
Attention Deficit Hyperactivity Disorder). La sua commercializzazione
venne sospesa in Italia nel 1989, su iniziativa della azienda
che lo produceva. Nonostante la difficoltà della diagnosi
questo disturbo sembra avere una elevata incidenza: infatti circa
1-3% della popolazione infantile italiana attualmente sarebbe
affetta da ADHD. La Commissione Unica del Farmaco ha invitato
perciò la ditta attualmente titolare del Ritalin® a
presentare richiesta per la commercializzazione del farmaco anche
in Italia (autorizzazione accettata nel febbraio 2005). Studi
di farmacocinetica sull’uomo hanno evidenziato possibili
effetti avversi dovuti al MPH, utilizzato in concomitanza con
altri trattamenti farmacologici, per esempio con terapie anticoagulanti
o antidepressive (i.e. uso di farmaci triciclici quali l’imipramina).
Attualmente pochi studi sono disponibili in letteratura per spiegare
il meccanismo d’azione di questi possibili effetti. In aggiunta
sono generalmente trascurati i possibili effetti dovuti ad interazioni
del MPH con altri composti, quali ad esempio quelli dovuti ad
esposizione simultanea con contaminanti ambientali e/o con sostanze
endogene, come gli ormoni steroidei. In questo ambito un ruolo
chiave riveste l’identificazione di possibili interazioni
su basi tossicocinetiche. L’inibizione e l’induzione
a livello degli enzimi del metabolismo sono la principale causa
di interazioni farmacologiche documentate. Tra i sistemi enzimatici
più studiati responsabili del metabolismo degli xenobiotici
il più importante rimane la famiglia del citocromo P450.
Gli isoenzimi del P450 (CYPs) per le loro caratteristiche (ampio
spettro di azione con sovrapposizione di substrati) possono competere
tra loro, dando luogo a fenomeni di inibizione, possono essere
inducibili e non ultimo nei bambini (popolazione target della
terapia) rappresentano uno dei sistemi in continuo sviluppo. Lo
scopo dello studio presentato nel poster è stato l’identificazione
in ratti adolescenti di possibili effetti sulla modulazione delle
attività dei CYPs, dovuti all’esposizione a dosi
di MPH, corrispondenti alle dosi di trattamento consigliate nei
bambini per l’azione farmacologica (1-3 mg/kg/d). In particolare
gli effetti del MPH sono stati verificati sia in seguito ad un
singolo trattamento acuto che in seguito a trattamento sub-acuto
(dosi giornaliere ripetute per due settimane), che mimasse le
reali modalità di somministrazione durante una terapia
con il farmaco. I risultati ottenuti nel corso del nostro studio
hanno indicato che il MPH è in grado di interferire con
specifici CYP epatici, modulandone chiaramente le attività
catalitiche con evidenti effetti finali di inibizione (come nel
caso del CYP1A1/2) e di induzione (come nel caso di CYP appartenenti
alle famiglie 2A, 2B, 2C e 3A). Tra le attività marker
studiate particolare attenzione è da porre al metabolismo
del testosterone (TST) ad opera dei CYPs. L’ analisi dei
livelli dei metaboliti del TST ha mostrato che entrambi i tipi
di trattamento con MPH sono in grado di raddoppiare la formazione
della maggiorparte dei metaboliti. Come possibili conseguenze
di una aumentata capacità catabolica del TST e quindi di
una alterazione nell’omeostasi degli ormoni steroidei, sono
stati valutati gli effetti su parametri riproduttivi maschili.
I nostri dati mostrano che l’esposizione al farmaco produce
lievi alterazioni nei parametri testicolari, provocando allo stesso
tempo una diminuzione del 40% della concentrazione del TST testicolare.
L’attività dell’enzima aromatasi, che converte
il TST in estrogeni, è stata studiata per verificare l’eventuale
compensazione ormonale: non sono state, tuttavia, evidenziate
alterazioni nell’attività catalitica di questo enzima
da parte del MPH. Questi risultati, seppur preliminari, suggeriscono
come gli effetti di modulazione del MPH su specifiche attività
catalitiche del P450, non solo devono essere considerati per un
eventuale attività di squilibrio dell’omeostasi ormonale,
ma risultino un elemento critico nella valutazione di possibili
interazioni del farmaco dovute ad esposizioni contemporanee a
diversi xenobiotici nella popolazione generale e in particolare
nei bambini. Questi dati possono essere utili sia per identificare
possibili effetti avversi dovuti a tali interazioni, che per effettuare
possibili aggiustamenti nel dosaggio di altri farmaci durante
terapie multifarmaco.